Hintergrund
Trizyklische Antidepressiva umfassen eine Gruppe von Medikamenten mit einer in der chemischen Struktur charakteristischen Anordnung von 3 Ringen. Trotz ihrer strukturchemischen Ähnlichkeit weisen sie erhebliche Unterschiede im pharmakologischen und klinischen Wirkungsbild auf.
Amitriptylin wird nach oraler Einnahme langsam und vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration findet sich nach 1 - 5 h, beim Retardpräparat nach 4 - 12 h. Der Steady State ist nach 1 - 2 Wochen erreicht.
Amitriptylin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Der durch N-Demethylierung (CYP3A4) entstehende Hauptmetabolit Nortriptylin ist ebenfalls pharmakologisch aktiv.
Die Eliminationshalbwertszeit des Amitriptylins beträgt 10 - 28 h. Die Ausscheidung erfolgt zu 60 % renal, < 1 % werden unverändert als Amitriptylin ausgeschieden.
Clomipramin wird nach oraler Einnahme vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration findet sich nach 3 - 4 h, beim Retardpräparat nach 5 - 8 h. Der Steady State ist nach durchschnittlich 7 Tagen erreicht.
Clomipramin wird bei der ersten Leberpassage (first pass) rasch zum pharmakologisch ebenfalls aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin demethyliert. Verschiedene Cytochrom P450-Isoenzyme sind in die Demethylierung eingebunden, vorwiegend CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Die Steady State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten sind im Durchschnitt um 40 - 85 % höher als die des Clomipramins. Die Eliminierung beider aktiver Substanzen erfolgt nach Hydroxylierung und wird katalysiert durch CYP2D6.
Die Eliminationshalbwertszeit des Clomipramins beträgt 12 - 36 h, die des Desmethylclomipramins 36 h. Die Ausscheidung erfolgt zu 2/3 renal, wobei unverändertes Clomipramin und Desmethylclomipramin nur zu jeweils < 1 % der Dosis im Urin erscheinen.
Doxepin wird nach oraler Einnahme schnell und nahezu vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration findet sich nach 2 - 4 h. Der Steady State ist nach 2 Wochen erreicht.
Doxepin wird zu etwa 70 % bei der ersten Leberpassage metabolisiert (first pass). Daran sind insbesondere CYP2C19 und CYP2D6 beteiligt. Der Hauptmetabolit Nordoxepin ist ebenfalls antidepressiv wirksam.
Die Eliminationshalbwertszeit des Doxepins beträgt 8 - 25 h, die des Nordoxepins 33 - 81 h. Die unveränderten Substanzen erscheinen zu < 1 % der Dosis im Urin.
Imipramin wird nach oraler Einnahme vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration findet sich nach 2,2 h. Der Steady State ist nach ca. 1 Woche erreicht.
Imipramin wird in der Leber bevorzugt durch CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 abgebaut. Hauptmetabolit ist das ebenfalls pharmakologisch aktive Desipramin.
Die Eliminationshalbwertszeit des Imipramins beträgt 11 - 25 h, die des Desipramins 15 - 25 h. Die Ausscheidung erfolgt zu 70 % renal, wobei nur 5 % der Dosis als unverändertes Imipramin, 6 % als Desipramin im Urin erscheinen. Imipramin unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
Nortriptylin wird nach oraler Einnahme langsam und vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration findet sich nach 4 - 6 h. Der Steady State ist nach 1 - 2 Wochen erreicht.
Nortriptylin wird in der Leber bevorzugt über CYP2D6 metabolisiert.
Die Eliminationshalbwertszeit des Nortriptylins beträgt 18 - 56 h. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal, wobei unverändertes Nortriptylin nur in Spuren im Urin erscheint.
Trimipramin wird nach oraler Einnahme rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration findet sich nach 2 - 3 h. Der Steady State ist nach ca. 5 Tagen erreicht.
Trimipramin wird in der Leber durch CYP2C19, CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert.
Die Eliminationshalbwertszeit des Trimipramins beträgt 23 - 24 h. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, etwa 10 % der Dosis erscheinen in unveränderter Form im Urin.
Indikationen zur Spiegelbestimmung
- Individuelle Optimierung therapeutischer Effekte
- Minimierung toxischer Effekte
- V. a. mangelnde Compliance
- Beginn einer interagierenden Komedikation
- Patienten mit abweichender oder sich ändernder Pharmakokinetik
- V. a. Akkumulation bei langsamen oder intermediären Metabolisierern
- Verdacht auf Intoxikation
Bewertung
Die tertiären Amine Amitriptylin, Imipramin und Doxepin werden zu den sekundären Aminen Nortriptylin, Desipramin und Nordoxepin, Clomipramin zu Desmethylclomipramin verstoffwechselt. Da diese eine eigene antidepressive Aktivität zeigen, müssen sie gemessen und beim therapeutischen Bereich berücksichtigt werden.
Infolge der geringen therapeutischen Breite haben trizyklische Antidepressiva ein hohes Intoxikationsrisiko.
Bei gleicher Gesamtexposition werden bei einmal täglicher Dosierung nach 12 h höhere Spiegel gemessen als bei zweimal täglicher Dosierung.
Ursachen erhöhter Serumspiegel: Überdosierung, gleichzeitige Therapie mit Substraten oder Inhibitoren des Cytochrom P450-Systems, „poor metabolizer“ (5 - 10 % der Bevölkerung), Lebererkrankungen, Niereninsuffizienz (bei Trimipramin), ältere Patienten.
Ursachen erniedrigter Serumspiegel: Unterdosierung, gleichzeitige Therapie mit Induktoren des Cytochrom P450-Systems, Kinder, Raucher (bei Clomipramin und Imipramin). |